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东芬兰大学的研究人员进行的一项新研究发现，APP A673T 基因变异可以预防阿尔茨海默病，它改变了人类生物体液和细胞培养模型中与淀粉样蛋白代谢相关的几种蛋白质和肽的水平，包括淀粉样蛋白 β本身。这些新数据支持这样一种观点，即即使适度减少 APP 的 β-淀粉样蛋白生成过程也可能是预防阿尔茨海默氏病的可行策略。

阿尔茨海默氏病 (AD) 是最常见的痴呆症形式，全世界有超过 4000 万患者。AD 的两个关键病理特征是淀粉样蛋白斑块，由有的β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽组成，以及神经原纤维缠结，由过度磷酸化的 tau 蛋白组成。尽管这些分子特征已为人所知数十年，但在开发有效预防或治疗 AD 的疗法方面仍存在许多挫折。

然而，最近针对 Aβ 聚集的不同步骤的临床试验显示出减缓疾病进展的希望。Aβ 是淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 的一部分，它是在 APP 连续蛋白水解切割时产生的。2012 年，来自冰岛的研究人员在 APP 基因中发现了一种遗传变异，可以保护其携带者免受 AD 的侵害。因此，之前在东芬兰大学进行的一项研究发现，与对照个体相比，APP A673T 变体的携带者血浆中的 Aβ 水平较低。由于发现的 APP A673T 变体非常罕见，几乎只在北欧人群中发现，因此对其影响和机制的研究很少。

在本研究中，发表在《疾病神经生物学》上，研究人员使用基于质谱的蛋白质组学分析了 APP A673T 携带者和对照个体的脑脊液 (CSF) 和血浆，这允许识别研究组之间蛋白质水平的变化不偏不倚的方式。此外，APP A673T 变体与致病性 APP 突变一起被引入 2D 和 3D 神经元细胞培养模型。

该研究首次报告了 APP A673T 变体对来自遗传变体携带者的脑脊液、血浆和脑活检样本中与 AD 相关的改变的保护作用。与未携带保护性变体的匹配良好的对照相比，APP A673T 携带者的 Aβ42 和可溶性 APP-β (sAPPβ) 的 CSF 水平显着降低，后者是 APP β-淀粉样蛋白生成加工的另一种代谢产物。

来自 APP A673T 携带者的脑脊液和血浆样本的无偏蛋白质组学方法确定了与蛋白质磷酸化、炎症和线粒体功能密切相关的几种蛋白质和肽水平的差异。重要的是，一些已确定的关键目标在 AD 患者的后脑组织中与疾病的严重程度呈负相关。